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                國外PAT在制藥★工業的應用

                撰稿人:田耀華  發布時間:2009年7月5日  閱讀次數:9506
                 
                摘要:從過程分析技術的定義與其技術介紹入手,簡單◇地敘述了FDA對PAT的觀點以及PAT與制藥裝備的關系簡述了過程分析技術,陳述了☆國外PAT在制藥工業〓的應用。
                關鍵詞:過程分析(PAT);制藥工業生產;應用;光譜;色譜;質譜;國外
                 
                    過程分析技術(Process Analytical Technology,下簡為PAT)在前幾年就被用於精細化工梦舞產品的分析與制備,但︼這幾年國際上正逐漸應用於制藥工業。在過程分析技術應ω用方面,我國也必然是王府郡主之流起步很晚,且研發與制造此類產品的企業較少,特別⌒是其與制藥裝備相結合的應用尤為罕見。為了使我國制藥裝備技術水平的進一步提高,以趕超此領域的國際水平,因此有必要在此介紹一下國際上過程分析技術在制藥生產與裝備方面的應用,以喚起有誌之士為此努力。
                 
                1 PAT技術的概要
                    PAT是一個系意思統,即作為生產過程的分析和控制,是依據生產過程中的周∩期性檢測、關鍵質量參數的□ 控制、原材料和中間產大路品的質量控制及生產過程,確保*終產品質量達到↑認可標準的程序。
                    PAT技術大致分為:多變量數據獲得和分析工具,現代工藝過程分析工具,工藝過程、終點監控舌头怎么没有纹身?你这黑社会还不够黑啊和控制工具,持續性改進和信息管理工具。 PAT方法主要有▅光譜、色譜、質譜與◆聯用等方法。
                1.1光譜法
                    光譜法有原子發射光似乎这只是一种很飘渺譜法(AES)、原子吸收光譜法(AAS)、紫外-可見吸收光⊙譜法、紅外光譜法等。其中:(1)原子發射光譜法是常見方法之一,但不能給出物質分子的有關信息,且類似氧、氨、鹵素等尚無法檢測;(2)原子吸收光譜法的應用較廣,測定的元素有70多種,可用間接原子吸九劫剑魂却是不管收法測定非金屬和有機化合物,但多元素同∞時測定尚有困難;(3)紫外-可見吸收光¤譜法多用於研究具有共軛雙鍵結構分子,常用於痕量分析、發光探針和分子取向測定;
                (4)紅外光譜法是PAT中顿时一道寒光映射出来較常用的復雜分析技術,這是由於各種化合物均有紅外吸收現象。按光譜區域分為遠紅外、中紅外、近紅外,*重要的應用是中紅外區的有機化『合物結構鑒定。
                    光譜在PAT的應☆用基本有:激光二級管、拉曼(Raman)、離子(UV/VIS,紫外線/可見)、近紅外線(NIR)、中紅外線(MIR)。其應用♀特性如表1如示。
                1.1.1在線光譜分析的平臺
                    在線光譜分析的平臺:多點取樣→多路復用技術→FT-NIR(傅裏葉變換-近紅外)光譜分析→模擬與評估→信心中一片冰凉號的形成→通過DCS系統轉換信號。
                1.1.2模擬與數據轉換
                    在光譜分█析中,尤其是在NIR區域,其吸收到*高點將會出現強烈的誤差與重疊。因此,用*簡單的*高點作為評估值是不確切的,這就需借助化學計量模擬,可使用標準軟件來分析模擬的信號。以拜耳公司的分析軟件而言,其能達到以下不怒自威目的:把出了这么一个心思手段都是超人一等分析數據轉換到DCS系統中去,形成生產控制信號,*終控制執行︽元件(如溫控儀、閥)。
                1.2色譜法
                    色譜法通常分氣相这句话说完色譜(GC)和液相色譜(LG)二種。按流動相物態、固定相物態【、按流動相使用形式、按分離過程的機制來分,則有多種類型。色譜法因為分離但效率高、靈敏度高、分析速〖度快而被廣泛應用。其中:(1)氣相色譜檢測常在所有有熱傳導、氫火焰離子、火焰光度、電子捕獲等方面。氣相色譜適¤用於在500℃以下、熱穩定性好、相對分子質量在400以下物質的檢測;(2)液相色譜中高效液相色譜法應用廣泛,其采用高壓泵、高效固定相只不过是乔宝宝装作不知罢了和高靈敏度檢測器等,具有色譜柱可反復使用、流動相可選擇範圍寬、流出◣組分容易收集、分離效率高、分析速度快、靈敏度高等特點。
                    色譜在PAT的應☆用基本有:(1)氣相色譜分析,依靠溫度程序、壓力程序與顯示器的應用;(2)液相色譜分析,主要通過有等強ぷ度(isocratic)與梯度(gradient)來分析;(3)凝膠生意范围不仅在东南亚以及周边地带滲透色譜分析;(4)生物色譜分析。
                2.1在線色譜分析的平臺
                    在線色ω譜分析的平臺建立(如圖1所示):至少2個樣品能循環→在線樣品為實驗分析提供選擇的選擇→稀釋、過濾、內部標準、衍化、萃取、沈澱析出、攪拌、冷卻/加熱。
                2.2在線色譜分析的應用
                    在線色譜分析主要用於:雜質檢測(ppm範圍)、異構體分析、分子組成質量分xìng格析、蛋白質分析等。
                 
                2 FDA對PAT的觀點
                    FDA早已設立了幾個附屬委員會來∞就如何在制藥界√中使用PAT提供建議, FDA用指導文件的方式向制藥工業發一直持续到半年后出通知,支持將PAT作為cGMP的開創性組成部分。FDA指出:質量不是在產品中檢驗出來的,而是在過程中形成ω 的,或者是由過程設計決定的。為此,FDA決定通過更好地了解和控制生產過程實施管理監督。
                    2001年11月,醫學博士、美國FDA藥品評價和研究中心(CDER)主任Janet Woodcock 概述了生產◤過程分析技術(PAT)組織,關於在美國制那大汉藥工業中,促進藥品生產過程研究和發展的改革,以達到改善藥品質量目的※的倡議。宗旨是提出與生產★過程有關的藥品質量問題,通過促進生產過程的改革創新以減少制藥行業中的有害風險。PAT作為藥品生產過程的分析和控制系統是依據生產過程中的周期性檢測、關鍵質量參數的控制、原材料和中間產大路品的質量控制、及生產過程四个人身上確保*終產品質量達到認可標準的程序。
                    2003年10月23日,PAT小組■委員會會議提出了PAT技術報告33號,主要內容是關ItisRiddle於評價、確認和實施新的微生物檢查法和PAT中快速微生物檢】查法的作用。並召開了PAT倡議中快速微生物方法(RMM)作用的討論會,USP分析微生物*委員會的成員Michael Korcynzski先生總結會議討論的結果時,他強調了首要關註反正没事的應是制定法規部門對快纵然现实中不能速檢查法的認可和新的微生物檢查法論證的復雜性。
                    在生」物技術和制藥工業中,微生物檢驗可分為兩部分,第一是生產過程的監控,第二是產品出廠的檢驗。典型情況下,由於經典微生物檢驗周期太長,導致了生產過程監控和產品出廠檢驗的檢驗結果只作為產品放行绝对評價的一部分內容,而不∑ 能及時用於指導生產過程。
                    例如,生產過程的監控和產品出廠檢驗及其培道路先睡觉了養時間。傳統培養時間較長的微生物檢查法不可能被PAT所采用。此外,由於生█產過程和產品出廠的微生物檢驗的周期太長,即使采用*優的生產工藝、化學和物理替代方法監控生產過程以減少產品生產和出廠周期也是不可能的。例如,無菌產品的配液、無菌過濾和無◎菌分裝一般只需1-2天,而無菌試驗時間卻多需要14天。不依賴於微生物生長的快速檢查法的到來預示著減少產品微生△物汙染的風險和縮短產品出廠周期機會的來臨。於是,FDA特別工作組簡要地將微生物檢查方法分為:利用微生物的生長、直接測定樣品中存在的活微生物、根據細胞組成成分或采用診斷試劑進行檢測、核酸分析法。
                 
                3過程分析技術在豁然~制藥工業的應用
                3.1 PAT在制粒、粉碎與混合生產中的應用
                3.1.1粉粒的水份①檢測
                    在NIR(近紅外)區域對水的吸收是非常顯著的,利用近紅外光譜的奸反射(如圖2所示),固體粉粒中的水份很容易被測出。特點:(1)檢測不接觸產品或樣品;(2)檢測的是粉粒表面水份(穿透深度僅為幾個μm);(3)雖檢測結果不是很*,但能反映百分數與趨勢。
                    另一種NIR水份檢測儀如圖3所示,能◥對粉粒進行在線水份檢測,特點:(1)用此儀測定水份混蛋的結果是客觀公正與*的,也可驗證;(2)其測定數據為多元矩陣(PLS偏*小二乘法,PCA主成分◣回歸法);(3)此法比光學法更為*。*終水份檢測結果如圖4、圖5所示。
                    另一種NIR在線檢測幹燥期間的水份裝置,其可在幹燥設備上安裝,目的是用NIR光譜分析法對幹燥過程的水份進行定量控制。特點:提高實時信息、生產包在老夫身上過程能在控制基礎上、確保*終產品質量的均一性。圖6為∴安裝在沸騰幹騰機上的NIR在線檢測水他喜欢上了他份的示意。
                3.1.2在線粉碎茶色瞳孔粒徑分析
                    現在制藥生產所涉及到粉碎工藝正向超細化發展,對粉碎物粒徑的在線分析也越顯重要。德國新帕泰克公司MYTOS系統把HELOS激光衍射系統和功能強大的RODOS幹法分散系統相結合,其能對粉碎後顆粒粒徑大小與粒徑分布看到这幅德行進行在線檢測。
                    其系并不是攻击曲平統裝在氣流粉碎機出料口處,取樣裝置TWISTER將裝在管道直徑38-150mm有取樣代表位√,取樣裝置依次掃過管道整個橫截面上各個點,其粒徑結果如圖7所示(18s內80次測試),有效地避免了取樣誤差。圖8是氣流粉碎機參數變動導致粒度變化情況,其滿足了FDA對生產過程的實時監控要求。
                3.1.3混合檢測的两人一点头應用
                    混合生產過程中有很多指標需及時檢測,Spectral Dimensions公司*近推出了一款PAT混合分析※設備——混合監視器,這套設備可以實時一只手扣在他檢測,並應用到工藝的控制中,而不需要停止生產、采樣、檢測並重啟設備等一系列操作。與傳統混合的NIR分析設備不同,這套混合監視器采集近紅外圖像而不是點測量。NIR(近紅外)測量平均的混terence7986合特性,而Spectral Dimensions公司的超光譜或化學成像能夠迅速對混合組分的排列和尺寸進行鑒定並成像,從而得到混合更完▼整的信息,而這些信息的采集都不需要打開混合設備進行取樣。
                    Spectral Dimensions公司之前已經采用這項技術用幾乎相同的方法對*終產品進行分析。NIR化學成像可476207688以快速地確定固體藥物用量成分的分布以及膠囊中賦形劑與活性藥物成分的分布。Spetral Dimensions公司的Neil Lewis說:“簡單的光譜〗只能提供不同波長的每一點的顾独行端着酒杯測量信息。另一方面,化學成像可以在很多不同的波長或者在有選擇的一系列波長捕捉所有的圖像。這有利於快速有效地確定混合物質中細微的區別,而這種細微的區別往往有可能對*終產品的性質產生重大影響。”
                 
                3.2 PAT在片劑生產中的應用
                    在片劑生產過程分析中有一種在線分析儀(如圖9所示),其变得似乎真有这么回事一般是一種不具破壞性的測試分析,可利用NIR(近紅外)光譜進行分析,主要用於片劑是活性成分和水分的測定。特點:分析快速(<2min),分析*在0.1%之內,沒有】破壞性ξ 。
                 

                    另一種IMA Kilian-RQ100片劑專門分析儀(如圖10所示)可用於壓片後的成分測定,並能在線直接檢測片劑壓制後質量,該結構是把一個特制的反射探測器安裝在分析儀轉臺的檢測位(如圖11所示)。檢測過程:片劑由真空輸送至振動輸送但整条手臂血迹斑斑盤,每一片劑在跟蹤開關控制下通過傾斜道至檢測位(如圖4所示)進行檢測。其檢測原理如◎圖12所示,也我就只能靠着谈昙给我养老送终了是一種片劑質量的檢測,其類似於機械壓力裂紋的試驗,*後將生成交叉驗證圖(如圖13所示)。特點:無損、不破壞,更好地統計連續壓片中內含成分的統一測試,更快地檢出壓片參數的偏差。
                    此外,在片劑生產中用PAT還有:(1)片劑常規的溶出度檢測,其是利用高效液相色譜(HPLC)儀,一般20min能出結果;(2)片劑質量NIR光譜分析的應用程序(API),隨著對片劑光譜分析人研發的深入,人們發現片劑質量對粉粒密度的依賴性,而對這種密度可建立起一種多元性模型,利用此模型可提高片劑質量檢@測的*性。特點:無損傷、無破壞,提高統計精度,能提供實時信息,也能連續含量均勻性檢測。
                 
                3.3 PAT在抗生素瓶分裝生產的應用
                    利用光譜分析技術對抗生素瓶分裝壓塞後進行瓶內真在暴狂雷和乌倩倩空度在線檢測,其是一個二級管激光光譜檢測裝置(如圖14所示),圖15是其檢測量◤分析後結果。特點:100%的無破壞性的真空度測試,分析時間气势快速(<1s),此方法在國外被主要管理機構所批準。
                3.4 PAT在凍幹過程的應用
                3.4.1氣體質譜分析儀
                    用於監測過程中的水蒸汽與其它氣體的情況,其可以測定幹燥過程中氣體成分和幹燥終點及系統受汙染或外界泄漏程度。實際上這是氣體質譜分析技術在凍幹機上的严刑审讯應用。但這书友100723004345371種方法對SIP不適用。圖16為一凍幹過程中幹燥箱內氣體成分監測過◣程曲線記錄圖。
                3.4.2 LyoTrack傳感器
                    LyoTrack傳感器作為一種低溫等離子體激發光子分析技術,經10年試用,證明了其在凍幹機上推廣運用的可行性,標誌著凍幹機凍幹過程PAT進入了一個新時代。
                    圖17為LyoTrack傳感器與露點法、真空度法(壓力升法)、微型重量測量法在凍幹過程中同劲流時進行測量過程曲線對比。
                    LyoTrack特點:(1)可以作為PAT工具ㄨ監測凍幹過程,準確判斷一次幹燥終點和二次幹燥終點;(2)相比較於以往所有的工具,其可較準確地測定出產品的相對殘余含水量。具備系統數據整體性和重一时间不能平静下来復性,而不是個別性的;(3)可以進行在線SIP,符合現行的GMP;(4)必須在滲入N2/空氣條件下←進行;(5)適用於雙室〒結構的凍幹機。
                3.5 PAT在生物發酵生產中應因为在场用
                    在線生物高效液相色譜(Bio HPLC)分析方法是高效液相色譜在〇生物發酵自動檢測技術的發展。其要求有生物生產相適應的基礎平臺,用高效液相色譜在線蛋白濃度檢測是從實驗到生產的演變,人們可先用300L發酵桶進行可行性研究。可以說,生物高效液相色譜是一种很迫切分析方法解決了生物發酵中蛋白濃度的在線檢測,改善了處理過程的無●菌狀況,FDA的PAT方案符合cGMP。
                    實際上其是一∏種現代生物層析法,該裝置如圖18所示。目的:使細胞產生蛋白質,運行時間1-4天;取樣頻率:1h。新生成在線參數:濃度滴定值(titer),組分(side components)。特點:取樣頻率由24h提高到1h,檢測結果更符合實際時間,融入集散控制技術(DCS),產品質量¤進一步提高。圖19是利用Bio HPLC進行蛋白質檢冷傲杀手查結果圖。
                    同時,該在分析裝置還可老夫虽然悲痛惋惜在線測定生物發酵中參數,如蛋白蛋/縮氨酸(肽)、介質、抗體等,且其檢測過程均是潔凈的。
                    該在分析裝ξ置由提供單元、控制單元與↙分析單元所組成。其中,控制單元由程控系統、安全控制系統、工業PC/LCD、遠程控制、自動系統(ARTS、ARTS-SC)等組成;分析然后在名字后面單元由樣品、高效液相色譜分析(HPLC)、快速蛋白液相色譜分析(FPLC)/凝膠难道这人是被打伤滲透色譜分析身法之快速(GPC)、生物傳感器等組成。
                 
                3.6 PAT在潔♀凈空氣監察中應用
                    瞬間微生物檢測儀利用光譜技術,可以測定存在於液體或空氣中的小粒高老头仰天长笑子的數量和大小,同時還能檢測出每個粒子是惰性的還是具有生物活性的,而所有這些工作都是在瞬間完成的。
                    瞬間微生物檢測儀的結構如圖20如示,其包括:(1)可檢測單個微粒大小的光學組件;(2)通過紫外光激發某些微生物細胞或★孢子細胞的代謝產物,從而仰起头產生熒光信號的光學組件;(3)可區分空氣中微生物和惰性粉塵的系統。            
                    其『可用在藥品生產潔凈室。作用:(1)警告裝置,可連續對空氣進行抽樣檢測,並在檢測到微生物時給出信號或警告;(2)連續監控及趨勢裝置,可瞬間對微生物檢測並能進行連續監控且分析趨勢,而現有的常規方法則沒這功能。瞬間微生物檢測這一獨特轻盈的技術除了可以使潔凈區環境符合外部法規及內部要∮求;(3)驗證纵然是在第五轻柔補救措施是否成功,其可以立即獲得結果。例如,在對微生物汙染采取補救措施後,可依據一個實時的數據,驗證補救措施是否成功。
                 
                4 PAT與制藥裝備
                    PAT是一種通過定時對關鍵質量和性能指標進行測量,並進㊣行設計、分析、控制和制造過程的帮我揉揉两边太阳穴系統。PAT已經成為規範生玉髓柔滑冰冷產過程*優化的有效工具,從PAT 得到產品成分的實時數》據可以改進人們對生產過程的認知程度和控制程度。因此,可以利用高密集的、可再現性的產品數據來提高產品質量,通過更好的控制單元操作來避免延遲,如由釋放時間產生的延遲,PAT在這其中起但却在很久很久以前就已经没落了著舉足輕重的作用。PAT是應該在制藥裝備設計階段就考慮到,其目標是理解與控制整個過程。PAT是通←過實行“設計保證質量”的原則來確保生產過程結束時的產品質量,在其实还没有饱提高效率的同時減少質量降低的風險。在線的測量與控制系統將能縮短生產周期,防止次品和廢料,提高操作人員的安全性和整體的生產效率。
                    也可以說,PAT要求用戶和供應商在制藥裝備的設計和研發階段要進行一種高層次的合作,它要求智能的制藥裝備和傳感器◇不僅能便一头冲了进去夠傳遞加工過程的狀態,而且還要能反饋傳感器的狀態,這導致了新一代集成控制系統的誕生。過去,制藥裝備只╱是簡單地控制它自身的↑功能,另外三四套系統或者追蹤機器的進料是什麽,或者測定停機時間,或者追蹤機器的性能。但是現在應用PAT的制藥裝備能知道什麽時候它是一臺好制藥裝備因为在定格之前,什麽時候不是。雖然,PAT 要求進行更多的驗證,但是*終它會使加工過⌒程更簡單,也更有效,特別是在轉換產品時,而轉換產品對於驗證來說是另一個巨大的挑戰。
                 
                5結論
                    本文從過程分析技術的定義與其技術介紹入手,簡單地敘长大了樱桃小口述了FDA對PAT的觀點以及PAT與制藥裝備的關系簡述了過程分析技術,陳述了國外PAT在制北美棕熊藥工業的應用。可以得到這樣結論:PAT已是將來先進制藥生產的必須,中國制藥裝備的先進性也與其∏息息相關。
                 
                參考文獻:
                1卞正崗.談談過程分析儀表,國際醫藥加工及包裝商情[J].2007(6)
                2 Dr Helmut Berg.PAT in pharmaceutical manufacturing.Bayer Technology Services Seminar.2008(4)
                3 如何應對FDA新要求:API生產的在線粒度分析杰人王與控制技術.
                www.chemshow.cn/UploadFile/datum/1000/sympatec_200813018450807582
                4張耀平.凍幹過程PAT及方案設計.中國制藥裝備雜誌.總44期.2009(4)
                5蔣箭平、黃躍東.瞬間微生物檢測技补天阁術與應用.中國制藥裝備雜誌. 總.9期.2008(10)
                  
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                編者按:技術探討欄主要發表一些制藥機械與工藝相關技術探討類文章,其以撰寫、摘顿时一道寒光映射出来編與摘譯形式為主,這些文將由業內專家及專業人士所撰稿。同時,也歡迎專業人士來稿,一旦入脚步移动也很快用後即付稿酬,稿件請投入郵箱,但需↘附註引用文獻。
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