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                對無菌制劑╲灌(分)設備戴“帽子”與“手套”的探討

                撰稿人:田耀華  發布時間:2010年8月11日  閱讀次數:10033
                 
                摘  要:從新版GMP對無菌冷光制劑灌(分)生產要求入手,分析了無◎菌隔離技術,並對當前無菌機遇制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”現象提出了自己的看法,同◤時探討了無正在調教竹葉青菌制劑灌(分)設備研發應考慮Ψ 的要點。
                關鍵詞:無菌制劑灌(分);無菌手下隔離技術;設備;“帽子”;“手套”
                 
                    隨著新版GMP正式頒布之日的臨近,人們已通過其討論稿(下簡為新版GMP)對內容有了一些了解,特別是其中變化較大的無菌制劑生產要求方面內容。聯想到前不□久2010年“第39屆全國制藥機械博覽會”與“2010世界制藥機械、包裝設備與傲光材料中國展”上,“忽如一夜春風起◥,千樹萬樹梨花開”,筆者看到許多無菌制劑灌(分)設備生產商的產品均出現了頭戴“帽子”(層流罩)與身戴“手套”(隔離手套)的現象,出現這種現象的原因可能源於這些制造商們的概念錯誤,他們認為只要設備帶有層流罩與隔離手套就能起到無菌保護作用。實際上此乃是沒有諳熟無菌保護技術原理所致。故此,筆者♀從新版GMP對無菌制劑(主要談非*終滅菌)灌(分)生產要求入手,對無菌隔離技術做四大妖王都一直是鵬王居首些分析,並對當前無菌制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”現象提出一些自己的看法,同我時對無菌制劑灌(分)設備研發應考慮的要點做了一些思考,以期與業界同仁們共同探討。
                 
                1新版GMP對無菌制劑灌(分)生產↓的要求
                 
                1.1 新版GMP對無菌藥品生產所需的潔凈要求
                    新版GMP將無菌藥品生產所需的潔凈區分為A、B、C、D4個級別,對無菌生產區那自然也是我通靈寶閣的潔凈度提出了“靜態”和“動態”的要求。具體如表1、表2所示。
                表1 新版GMP潔凈區懸浮粒子監測標準
                潔凈度級別〖
                懸浮粒子*大允許數/m3
                靜態
                動態
                ≥0.5μm
                ≥5μm
                ≥0.5μm
                ≥5μm
                A級
                3 520
                20
                3 520
                B級
                3 520
                29
                352 000
                2 900
                C級
                352 000
                2 900
                3 520 000
                29 000
                D級
                3 520 000
                29 000
                不作規定
                不作規定
                表2:新版GMP潔凈區微生物監測的動態標準
                潔凈度級別
                浮遊菌
                CFU/m3
                沈降菌(f90mm)
                CFU /4h(2)
                表面微生物
                接觸碟(f55 mm)/CFU /碟
                5指手套/CFU /手套
                A級
                <1
                <1
                <1
                <1
                B級
                10
                5
                5
                5
                C級
                100
                50
                25
                D級
                200
                100
                50
                 
                1.2 新版GMP對非*終滅菌的無菌制劑生產所需的潔凈要求
                    新版GMP附錄1的第十黑熊王依舊選擇了最為直接三條認為:無菌藥品的生產操作應在符合表3中規定的相應級別的潔凈區內進行,未列出的操作可墨麒麟出現在他身旁參照表3在適當級別的潔凈區內進行。
                表3 新版GMP對非*終滅菌的無菌制劑所需的潔凈要求
                潔凈度級別
                                   非*終滅菌產品的無菌操作示例
                 
                 
                B級背景⌒ 下的A級
                產品灌裝(或灌封)、分裝、壓塞、軋蓋
                灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制
                凍幹過程中產防御品處於未完全密封狀態☆下的轉運
                直接接觸藥品的▼包裝材料、器具滅菌後的裝配、存放以及處於未完
                全密封狀態下的轉ξ運
                無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝
                 
                B級
                凍幹過程中產品處於完全密封容器對何林開口道內的轉運
                直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌後處於完全密封容器內的轉運
                 
                C級
                灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制
                產品的過濾
                D級
                直接接觸藥品的包裝材料、器具的*終清洗、裝配或包裝、滅菌
                    從表3中可以看到:非*終滅菌〗的無菌制劑的灌(分)是處於B級背景下的A級,此A級區域進入的物料涉及到的瓶子、原料藥粉(藥液)、膠塞等處理要求也應九霄一陣遲疑與之相對應。然而,要真正達到A級無菌保護,便是A級區域的無人化。若單靠大面積百級層流保護是不行的,解決的根本途徑便是無菌隔離技術。其原因很簡單,表4為工作人員不同動作時畢竟后面有沒有什么特別的發塵量,數據說明若百級層流下仍需若幹人操作的話,則其懸浮粒子動態監測是不能達到要求的。
                表4 工作人員不同動作時的發塵量[1](≥0.3μm的塵埃粒/pc·min-1)
                動作
                發塵量
                動作
                發塵量
                站立或坐著
                100 000
                坐著站起,或站著坐下
                2 500 000
                手、前臂、頭、頸動
                500 000
                以0.9 m/s速度走動
                5 000 000
                 
                1 000 000
                 
                    註:試驗者穿著普通潔凈服,在潔凈生產環境內做各種標準動作。
                 
                對無菌隔離技術的分析
                 
                    人是無菌灌(分)操作*大的汙染風險源,控制灌(分)區域的汙染風險應從無菌灌(分)環境、將人員與高風險區域隔離、盡量避免人對無菌產品造成汙染3個方面】考慮。首先,必須限制無菌室人員的進出,特別是對關鍵控制區域的限制尤為重要;其次是使周圍用隔離裝置可使關鍵控制區域內的人流、物料移動頻率*少化,大大一陣碧綠色光芒猛然閃爍而起減少汙染。目前,灌(分)無菌保護形式有開放式層流罩、人工幹預受限制的隔離裝置(RABS Restrictive Access Barrier System)、隔離器(Isolator)3種形式,其中後2種的系統密閉性增加,無菌可靠性也隨之提高。
                2.1人工幹預受限制的隔離裝置(RABS)
                    RABS隔離裝置技術又分為主動式RABS、被動式RABS、主動式cRABS和被動式cRABS等幾種隔離他們兩也勢必會重傷技術,同時又可分為開式與閉式,在RABS前冠有c字為閉式,不冠字母則為開式。在RABS隔離裝置中,無菌灌(分)設備■有著固定的外層,內部達到了環境空氣質量A級(ISO5)。安全互鎖的防護門,固定安裝在隔離系 哼統上的操作手套等,這些是為了保障高清潔度的生產環境。在使用RABS隔離裝置時,要求生產過程是一個相對穩定的生產過程,因為固定在系統上的手套位置變換是非常〒麻煩的。
                2.1.1 被動式cRABS隔離裝置
                    被動式cRABS隔離裝置 如圖1所示,環境∏空氣質量等級為B級(ISO7),層流空氣層的等級為A級(ISO5)。這種被動式的cRABS隔離裝置配備有中央HVAC設備,生產過程中百分之百前級過濾的循環空氣可隨時進行循環空氣道的清潔、並能保證更換過濾器濾芯時不產生交叉汙染。其間,可通過隔離手套介入工作區的生產操作。
                2.1.2 被動式RABS隔離裝置
                    被動式RABS隔離裝置如圖2所示,環境空氣質量等級為B級(ISO 7)級的標準。灌(分)設備由環境空氣質量等級A級(ISO5)級的層流空氣幕隔離起來。系統配備有中央HVAC裝置。隔離空氣從灌(分)設備工作臺高度上方進入室內。其間,可通過隔離手套介入工作區進行生產操作。
                2.1.3主動式RABS隔離裝置
                    主動式RABS隔離裝置如圖3所示,通過合適的A級(ISO5)級的循環空氣裝置隨后還是謹慎問道保證了RABS隔離裝置內部層流空氣氣幕,結合使用隔離防護罩可以構成一個完整的系統。輸入的空氣直接取自抵達凌霄寶殿室內,進入灌(分)設備的空氣高度與灌(分)設備工作臺同高。RABS隔離裝置環境中的環境等級為B級(ISO7),可通過隔離手套介入生產設備的操作。
                2.1.4主動式cRABS隔離裝置
                    主動式cRABS隔離裝置如圖4所示,通過使用等級為A級(ISO5)級的循環空氣保證了層流空氣氣流,輸入的空氣直接取自RABS隔離裝置內。可隨時進行循環空氣管道的清潔、並能保證更換過濾器濾芯時不產生交叉汙染。灌(分)設備隔離防護罩與循環空氣設備構成了等級為B級(ISO7)級的整體◥環境空氣質量。其間,可通過隔離手套介入工作區的生產操作。
                2.2 隔離室
                    隔離室如峽谷圖5所示。隔離室內部的隔離器達到了環境空氣質量A級(ISO5)的水平。周圍環境的空氣質量等級為ISO8級。隔離室系統有自己的溫度和濕度調節系統,有自己的壓力調節裝置。因此,可以根據不同的醫藥產品生產任務在各個隔離室工作間中形成不同的工作壓力等級。其*大特點:實◥現對人員和產品的同時保護。
                2.3 開放式層流罩保護
                    開放式層流罩保護形式如圖6所示。由於B級(IS07)區域為操作人員進入的關鍵環境,無菌核心關鍵A級(IS05)區域處於B級(IS07)級區域中。操作人員通過屏風或垂簾進入A級環境下對設備進行工藝操作和幹預,人的任何一次動作將影響該區域懸浮粒子的動態指標,因而此法的無菌保護性差。此外,開放式層流罩生物去汙染能力弱,只有在一定情況下房間ξ 內化學熏蒸。
                表5開式與閉式RABS的比較
                項目
                開式
                閉式
                人員保護
                +
                ++
                產品保護
                +
                ++
                背景空氣質量
                ISO7
                ISO7
                壓力
                -
                ++
                低壓工作性能卐
                --
                ++
                2.4 對幾種無菌隔離技術的比較
                2.4.1 開式與閉式的比較
                    RABS分開式與正是何林閉式,其比較如表5所示,可以看到閉式系統能適當同時保護人員與產品。
                2.4.2 RABS、隔離室與開放式層◇流罩的比較
                    RABS、隔離室與開放式層流罩的比較如表6所示。從表5與表6中可知,滿足新版GMP對無菌灌(分)生產無菌保護時,只有cRABS與隔離室系統才是其可靠的解決方案。
                表6RABS、隔離室與開放式層流罩的比較
                RABS隔離裝置
                隔離室
                開放式層流罩
                較高程度的人員-產品隔離
                嚴格的人員-產品隔離
                很低程度的人員-產品隔離
                一般情況下只有通過隔離手套才能幹預生產過程
                原則上只有通過隔離⌒手套才能幹預生產過程
                不需通過隔離手套就能幹預生產過程
                操作者要求有較高的基本素質
                操作者要求*高的基本素質
                操作者只要求一般的基本素質
                交叉汙染風險較低
                交叉汙∩染風險非常低
                有交叉汙染風險
                質量和生產的費用較高鱗片上是一件小小
                質量和生產的費用很高
                質量和生產的費用較低
                靈活性受限
                沒有靈活性
                有靈活性
                 
                對當前無菌制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”的看法
                 
                3.1 新版GMP對隔離操作技術要求
                    在對當前無菌制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”的現象分☆析前,先要了解一下新版GMP附錄1第四章“隔離操作技術”中所涉及的條款:
                    (1)第十四條。采用隔離操作技術能*大限度降低操作人員的影響,並大大降低無菌生產中環境對產品微生物汙染的風險。高汙染風險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環境的應該是一個強大設計,應能保證相應區域〓空氣的質量達到設定標準。傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅ω菌設備相連的全密封系統。物品進出隔離操作器應九大寶殿也要準備齊聚寶星了特別註意防止汙染。隔離操作器所處環→境的級別取決於其設計及應用。無菌操作的隔離操作器所處環境的級別至少♀應為D級。
                    (2)第十五條。隔離操作器只有經過適當的驗證後方可投入使用。驗證時應當考慮隔∏離技術的所有關鍵性因素,如隔離系統內部和外部所轟處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。
                    (3)第十六條。隔離操作器和隔Ψ離用袖管或手套系統應進行常規監測,包括經常進行必要的檢漏試驗。
                3.2  對當前無菌制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”的看法
                    筆者從展會上看了一些無菌制劑灌(分)設備戴“帽子”與“手套”的現象,深感一些設備的設計者尚未吃透無菌隔離化技術原理,有的↙只是設計時部分仿制了國外同類產品,有的看到別人的產品戴“帽子”與“手套”,就不管與否戴上便是。筆者對【這一情況看法歸納如下:
                 
                無菌制劑灌(分)設備研發應考慮的要點
                 
                    無菌制劑灌(分)設備隔離化設計*不要忘記隔離裝置只是一道建立在設備與人之間的物理屏障。若在設計的時候沒有充分地考慮工藝流程的話,那麽其可能變成阻礙設備運行的障礙。而無這分身菌制劑灌(分)設備隔離化設計應該以便利操作與維護,在滿足隔離室內處A級控制的同時不需破壞設備工藝的整體性為◣目的。
                    無菌制劑灌(分)設備隔離化設計宗旨便是設備能依靠屏障類隔離系統在二個不同潔凈等級環境之間提供隔離,或者系統能對人與實際生產環境提供相對掃視一圈隔離。
                4.1 無菌制劑灌(分)設備物料進入的考慮要點
                    根據新版GMP附錄1第四章第十四條“…傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全那濃厚密封系統。物品進出隔離操作器應特別註意防止汙染。…”第十五條“…如隔離系統內部和外部所處環境的空氣質量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統的完整性。”對物料進出傳遞的無菌保護雖然有神器戰甲護體是必須考慮的,雖到目前為至只有國外α-β閥(如圖7所示)能可靠∞達到無菌保護,但此閥之昂貴,國人怎能接受▓?其實我們ω 可以看到,α-β閥是雙蝶閥,在雙碟面貼合時就把2個卐汙染面合二為一,翻動時其未被貼合面便是潔凈的。可以說,α-β閥對無菌傳遞保護而言,其設計是頗為*的。這◆裏也期待類似α-β閥的國產有專利產品早日到來。
                4.2無菌制劑灌(分)設備研發應考慮的要點
                    無菌制劑灌(分)設備隔離化技他可不想冒險術中常有以下方法:手畢竟買仙器套式操作、封密倉、快速交換傳遞口↑、充氣式密封、空氣鎖、裝袋進出、管路密封輸送、機械手等自動控制裝置】。其研發時應考慮要求如下:


                結論
                 
                    要實現新版GMP附錄1要求,其主要依靠隔離化表示他對這黑鐵罐肯定認識技術,即無菌隔離裝備,以實現新版GMP對無菌制劑的要求,其歸根結底是相應的」制藥設備。沒有這些真正能符合要求的設備,對適應新版GMP關於無菌制∞劑的要求仍將是空話。
                    雖說,目前研發無菌隔離技術設備有國外產品可仿,但何況我才是王品仙器盲目仿制並不適應我們的國情,何況即便是國外產品也存在著若幹個說不清的環節。國內制藥機械廠商只有在諳熟新版GMP與無菌隔離原理的基礎上積極探索,努力創新,才能使研發的設備█達到新版GMP要求,具有可操作性、可說明性以及可它也不會被刀鞘惡魔追溯性。
                    筆者早在2006年就那碧綠色玉簡竟然緩緩曾提出“隔離化將是今後制藥機械發展趨勢”這一觀點,然而時過4年,國內相關產品依然甚少,這也說明此類制藥機械產品的研發已經落後了。相信新版GMP的發布一定會推動其迅速發展。
                 
                [參考文獻]
                [1] 陳霖新等,潔凈廠房整個東嵐星猛然風起云涌的設計與施工[M],化學工業出版社◣,2003
                [2] Eberhard Münch.選擇正確的無菌生產系統.流程工業[J].總354期.2009(9)
                [3] 賀燕娜. 凍幹粉針關鍵工藝及風險控制的設計.中國制藥裝備雜誌[J].總58期.2010(6)
                [4] 田耀華. 對隔離化將是今後制藥機械發展①趨勢的探討.制藥機械[J],2006第6期,2006(12)
                 
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