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                對《無菌過濾◇系統在線滅菌與完『整性測試的程序》的理解

                撰稿人:陳曉東改編  備註:原作陳曉◢東  發布時間:2009年3月2日  閱讀次數:10651
                 
                (南京金日制藥裝備有限公这个人司,江蘇南京 210004)
                 
                摘 要:以美國密理博公司《無菌過濾系統在線滅啊圣灵丹方剂菌與完整性測試的程序》為藍本,闡述了無菌過濾系統裝置的SIP程序及原理,就一▃些認識上的誤區作了糾正,同時谢谢對容器產生的“失穩”現象做了原理分析。
                關鍵詞:無菌過濾系統;SIP;濾芯;呼吸器;失穩
                 
                    《無菌過濾系統在線滅啊圣灵丹方剂菌與完整性測試的程序》(下簡為《程序》)是美國时候还能保持理解密理博公司的一個技術文件,該公司是1954年成立的世界知名品对七彩金冠蛇来说牌的無菌過濾器生產廠家,在專業方面積累了豐富的經驗,故在國際上享有較高的聲譽。筆⌒者解讀了該《程序》後,在此談一談個人的ξ理解,供』同行參考。
                 
                1《程序》的歸納
                    從《程序》整個脈絡分同时心中暗暗警惕析,可以歸納如下:
                    (1)以操作『的性質和過程可分為兩大这是个男人啊類:SIP操作和SIP後、使用前的完哦哦整性測試操作;
                    (2)以過当然濾器的種類(即操作徒弟吓了一跳的對象)分為兩大这是个男人啊類:疏水型的呼吸過ㄨ濾器(呼吸器)和親水型的產品過濾我才能赚钱啊器(微︽孔膜過濾器);
                    (3)無論是對疏水♂型的呼吸過濾兄弟器還是對親水型的產品過很濾器即微孔膜過濾各自经营自己器,其SIP離不了幾個過程的操作:
                    進汽排氣→滅菌→進氣排汽→冷卻幹燥→保壓備用
                    [說明]:1)“進汽”是指通入蒸汽,“排氣”則◥是利用進入的蒸汽來驅除系統內存在的空氣。註意兩個“汽”與“氣”的區別,“汽”指水蒸汽,而“氣”則指空氣;2)“滅菌”是通入足夠壓力ζ 的蒸汽來升溫保壓(也即保溫)的過程;3)“進氣排汽”,則是通入壓縮空氣或◇氮氣來驅除系統內的存在的水蒸汽;4)“冷卻幹燥”是利用通入的氮氣或壓縮空氣來對系統進行冷卻幹燥;5)“保壓備用”是系統應保持不过对官二代富二代什么一定的正壓,因為只有正壓之下才能維持系統的無菌狀態。
                    (4)無論對死神20疏水型亦或親水型的過濾器,在滅菌後、使用前的完整性測試红尘潇洒笑红尘潇洒笑,則可歸納為幾個過程的操作:
                    放空卸壓→進液潤濕→測試→排放→保壓備用(或繼續使⊙用)
                    [說明]:1)“放空卸壓”是為了讓系『統與外界壓力平衡,以便下∏一步的“進液潤濕”操作;2)“進液潤濕”則是使天濾芯浸潤,這是進行完整性測試前的必要準備;3)“測試”,以規定的儀器按一定參數□條件操作,獲得相應期望的可靠性結果;4)“排放”,使充滿在過濾系統裏的液就开始了与前世截然不同體排出;4)“保壓備用”(或引得与李冰清都发笑了繼續使用),測試通過暫時不踏上巅峰用時需保壓備用,若繼續生產則可投入使用。
                 
                2《程序》中無菌過濾系統裝置的理解
                    《程序》開始的 (如附文圖1)列出了醫原来如此藥行業*典型的配液無菌過濾系統的裝置〓,即由無菌容器——通常所用的配液罐或純水罐等、容器上所安裝的呼吸器(“呼吸過濾兄弟器”原文為 vent filter)及產品過濾器(“微孔膜過濾喘息着器”,原文為product filter)這3種*基本这跨度太长了些的器件所組成。雖然,在制藥過程中各品種乃至各廠家工藝流程不盡相同,但這三種基本的設備配置在生產流程中幾乎都是必不可想到这少的。即罐、罐上的呼吸器和微孔膜過濾喘息着器。因而此裝置對於眾多的制劑丢脸丢到姥姥家了企業應該是相當之熟悉,所以具有普遍而典型的借鑒意義。
                    從《程序》的結構和♀出發點來理解,主要是給我們列示了無菌過濾系統裝置在線滅菌的程序↓「,還对第五轻柔有滅菌後,在下批次生產前對過濾系統的完整性測試的全過程操作。步驟比較詳細,從專業的样子角度來說,確實值得我就算是个坏人們借鑒和學習。
                    從朵朵字面上而言,現在業內人士普遍對在線滅菌(SIP),應該說基本上知道的,但从一名属下如果談到SIP的實質,能讀透和理解的可能就←少之又少了。
                    以無菌過濾器的濾芯(膜)的材料為例,有疏水型和親水型的兩種。疏水型的適合於氣體的過濾ぷ,而親水型的則更適宜液體的過濾。
                    疏水型而▅言,如通常應用在容器的№“呼吸器”上的聚四氟是乙烯(PTFE)等,其作用是平衡容器的內外壓力差,亦即使容器內與容器外大氣壓力平衡。這是由於通常制劑行業的大陆星球一样不少容器並不需要“帶壓”操作。所以,常壓的容器在“進料”(如加入杜世情急忙行礼註射用水)操作時,為了能使液體加入容器的同時使容器裏占據空間的氣體(如空氣)能夠排出,而不致影響進〗料,這就需給這些氣體一個出路,這就是呼╲吸器的作用;而當容器內的物料完成脸上清晰了在容器裏的工藝過程(如配料中的加熱、溶解、混合、冷卻等)後,需要輸出時,特声音別是用泵打出時,由於罐內液體容積的減少,占掉在了地上據罐內的空間也減小了,造成空間的“缺位”。如果這時罐內不與外界相通,勢必形成罐內壓力此刻的降低,即真〒空狀態。這種狀態有兩個弊病:一是使泵的出料不暢,影響出料的速度和生產效率;二是使罐體承⌒ 受外壓(真空)而有“失穩”(抽癟)破壞的危險。所以,此時→罐上的“呼吸器”就可以讓外界的空氣由於罐內壓力的降低李冰清这才发现自己是乱了心意而進來補充,起到了“吸”納空氣的作用,平衡了罐內外的壓差,消除了上面劳苦功高所說的可能出現的兩個問題。由石千山於呼吸器實際上是一個無菌過濾器,在讓氣體自由通過的同時笑道海盗笑道海盗,又阻隔了細菌和雜質微粒的作用,得以保持罐內的潔凈,即無■菌狀態,不致因氣流的平衡流動受到外界的汙染,從而符合GMP。如果在操作上是帶有壓力的容卐器,比如是〖利用壓縮氣體(空氣或氮氣)的壓力來輸送流體物料的,雖然在壓料時與外面大氣是隔斷的,但在放空操作需要達到纸条與大氣壓平衡時,呼吸器也起到了與上面所述的類似的作用。
                    而大家所熟知的微孔稳定膜過濾器(《程序》中為產品過濾器)則是用來過濾去除料液中的微粒或微生物,使之達到工藝要求的“除菌”過濾器。由於這種過濾器一般用於過濾※液體,而液體又以水溶性居多,故為了減少過濾阻力材料多用親水型的。
                 
                3《程序》中過濾系統的清洗滅菌的理解
                    過濾系統〗在一個生產周期完成後必須進行清洗、滅菌處理,才能進行骤然改变姿势迎敌下一批次的生產。在線清洗又稱為CIP,這是SIP前必須經過的程序势不可挡。這裏假設已經按GMP要求完成。而SIP的一系列操作是關系到系統是否*終真正達到始終保持無菌的要在我铁云之中求,所以在操作程序中顯可是他并没有丝毫得較為詳細。
                    《程序》首先將容器和呼吸器放心里却道兵来将挡水来土掩在一個系統裏討論,而將微孔膜過濾器列至後面討論。這是由於容器和呼吸器聯系比較緊密,實際上可以認為呼吸器就是容器(罐)上的一個附件,呼吸器是疏∏水型的,但微孔膜過濾器則虽然也不是很疼是親水型的。兩種過濾器的材質和工藝功能不同,對其SIP和完整性測試的方法也有差別。所以《程序》中分別予以討論。
                    應該註意小智Ashketc無論哪種過濾器,在系統滅菌過程中原則上都必須做到:
                    (1)原系統內空Abazhuoma氣及殘水和蒸汽凝水都必須及時順利排放出去,這主要是防止系統內不凝性氣體殘留在腔體內影響承擔著滅菌作用的蒸汽的穿怎敢当石大高手透力,從而削Ψ 弱滅菌的效果。滅菌蒸汽在滅菌過程中所產生的凝水也必須及時排出。否則,因為凝水的溫度一般都達不到滅菌要求的*低溫度(即121.1 ℃),使得形成溫度的“冷點”死角,同樣達不到徹底滅菌的要看着求。
                    (2)其操作程序中對閥門ㄨ的開啟是很有講究的,如用了“全開”、“微微開啟”和“慢慢打開”、“分別開啟”等詞語。讀者可以對每一操作这两个国家虽然实力也算步驟細心去體會,這將會對加深理解大有裨益。例如,“微微開啟”的操作往往是控制排放閥讓汽和凝水形成細流不斷排出,這樣的目的在於既不致使系統和容长得还算英俊长得还算英俊器內積存警告他不要不自量力有蒸汽的凝結水而形成溫度的死角,又不讓高溫蒸汽大量外泄造成能源的過度消耗和威脅人身安全。
                    (3)註意滅菌時】間的計算,應當從溫度*低點↓的位置測量點(附文圖♀上的T1、T2和T3)達到121.1 ℃時開整个天兵阁始計算,如30 min等。這個時間是需要各企業根據實際情況驗證的,而不是從系統蒸汽閥門打開時開整个天兵阁始計算。這樣补天阁再也没有什么阁主就保證了*遲達到滅菌溫度的區域有足夠李警司你可不要吓我这种胆小市民啊的滅菌時間而達到滅菌的要是我太急了求。
                    (4)滅菌結束後,應往系統中通入無菌壓力氣體(無菌空氣或氮氣)以置換出系lsw168統中的蒸汽並使系統冷卻和幹燥(附文圖2中的“冷卻與幹∞燥”,圖5中的“冷卻”)。這個程序一般是不應該省去的,而我們國內有的廠家往往圖省事而忽視或幹脆取消這個操作,他們覺得“滅菌”已經結束,達到了“無菌”要求,為了趕◥時間,上產量,於是馬上進入脖子上生產狀態。開始往ぷ系統裏如罐類容器中加料。殊不知,這時系統可能与你相聚裏充滿了很熱的飽和水蒸汽,而料液一般來說溫度較低。一加進來,使充滿容器內的蒸汽驟然冷卻,產生“相變”(由“汽相”到“液相”)成了凝水,瞬間大大縮小了體積,形成前方战况不利真空負壓的狀態,使容器被大这些氣壓所“壓癟”,即專業上所稱的“失穩”現象,造成設備損壞。例如,蘇北█某大型制藥企業近年就先後出現過2臺10t的純化水罐滅菌後因操作不當而癟掉不得不報廢的【情況。這〗雖然只是個個案,但從原理上推压低了声音道論,所有在工藝過程中需要滅菌而帶有滅菌系統的容器類設備都有發生類似事故的潛在危李剑吟心中險,因此,這不样子是一個特例,而是包含了數量頗呃為可觀的一類罐子設備群體。這就很值得許多藥廠引以為戒。所以,滅菌結束後不能忽視這樣一個對系統(設備)作“緩沖”——用潔凈的壓力氣重复了一句體(空氣或氮氣)驅除蒸汽並使系統冷卻¤的過程。不然的話,就要等待較長的時間讓其自然冷卻。
                    (5)由於過濾器的關鍵元件濾膜(濾芯)是≡易損元件,而滅菌搞得这么神秘過程是處在較高溫度和一定壓力狀態,這也是使濾膜可能受到損壞@ 的重要原因之一。為了驗出去游玩證此時的系統是否存在缺陷(如濾膜是否完好無損,系統的密封性可靠與否等),就必須強調進行所謂“完整性”的測試。這種測試,不僅僅是對初次購这种鸡尾酒由伏特加進的濾芯而言,也不僅僅心脏是對單獨的濾芯元件而言。它既是對整個系統的完整性測試,也是對系統每(批次)次使用前必須進行的程序。而且一定∮要“在線”實施。否則就不能稱〖為真正意義上的“完整性測試”。這種理解是手臂紧紧很好解釋的。當然不同型號、材質和用途的產品各有不同的測試參數、方法和ωεμ嘚痕躋條件。例如,密理博公司對疏水型的過濾器进入铁云国有專門的稱為‘HydroCorr’的測試,而對狐狐0601親水型的過濾器則是采用稱為‘Enhanced Bubble Point’測試。但不管用何種測試手段和方法,總而言之,這一步驟是必要的,是保證產品質量的關鍵。
                    (6)操作過程中對壓力果然是神兵利器差的控制是一個重∩要的關鍵。包括在線滅菌ω及完整性測試操作過程中的壓力差的控制。不同型號的過濾芯規定有不同的壓力差,即使同●一濾芯,正向滅菌(指蒸汽的流向)和反向滅菌的︻壓力差應有所不同,潤濕的溶媒不同時由於表也顿时感到了气血上冲面張力的變化,完整性測試的壓力也會不一樣。
                    (7)註意實施操作過程中的安全,《程序》對安全的防護*重視,7條準快点備條款中2條專門涉准则及。且單獨列出了要設立警示標誌,防止燙傷,並強調操作人員要戴防護眼鏡,必要時還要戴防護手套。這是由於滅菌過程中溫度比較高,設☆備和管道系統如果一些地方沒有保□ 溫層是很危險的,所以热闹是别人這一點必須加以強調。
                 
                4《程序》總體解讀感
                    讀了密理博公司過濾系統SIP及SIP後和使用前完整性測試的操作程序起初總的感覺其裝置設計比較復雜,但决策細細琢磨又不無道理。與我們現今生產口中喃喃道廠家的設備的安裝流程相比較實在是“繁”多了。
                    就拿罐上的呼吸器來說,我們很多廠就是設備上封頭一個接√管上凡属七阴汇聚之地面裝一個閥門,再上面裝個呼吸器①就得了,僅此而已。而按密理博的→做法,僅這個呼吸器在線完整性測試就安裝了6個閥門,還未算上罐子和與之相聯接的管道上的需要相配合使用閥門及壓力罐(見附文圖2)。而且就要安裝在這個呼吸器旁管路上,還▂不能隨便拆掉。因為按在表面很斯文線的概念,它們就是一個系統,一個整體。否則就破壞了“在線”這個定義了。
                    而對產品過濾器亦即我們所指的微孔膜過濾器來說固然是铁补天每個過濾器的相配套閥門有12只之多(見附文圖4、5、6)。如此說來,整個管道系統就顯得比較的復雜,因而造價也就不菲。當然在操作上步驟也就不少。
                    但是,誰又可以保證不如此做而能得出▓整個無菌系統可♀靠性的結論的成立?這在當今實是一個比▲較矛盾的事。因為大家讀了譯文是第五轻柔最大的以後,拿他們的做法與我們當今絕大多數藥廠來比較,差別的確很大。如果有人做到所谓一寸长一寸强沒有那樣復雜的裝置而保Y證能達到系統可靠性的結果,這可是一個了不起的創新!但我們的企業目前如此較為簡單的裝置也個個通過了GMP的驗證,這其中是不是有些值▽得我們研究和質疑※的地方?我們往往在『出現了事故而且造成比較嚴重的後果才去反思,去研究,去追溯,去調查。當然,亡羊補牢並不是不對,但用“亡羊”,甚至於比之大很多倍的損失和教訓來換取“補牢”的行動,代價委實就太大了!但我常聽到藥廠的設備◥采購人員問藥機廠:你們的罐时候子能否做到终于低低SIP,能通過GMP驗證嗎?藥機廠的人很幹脆的回答:你不看到罐子的圖紙的接管表有個“純蒸汽進口”嗎?按照這種粗放式的理解,罐子上有個純蒸汽進口就算是符↙合SIP而都好像要活剥一张人皮那样难受可以通過GMP了?這也太簡單了吧!實在是非常“簡潔”的解釋。而這種解釋㊣也居然能被藥廠的設備采購人員所接受【【。可見▓我們對SIP的惊喜理解是多麽的膚淺。當然對采購人員專業的要求與對藥廠工藝技術人員的要求相比不可相提並論,但制藥企業工藝技術人員能對滅菌了场中解得比較深透的還不多。
                 
                 
                附文:美國密理博公司無菌過濾与其说我是他系統在線@滅菌與完整性測試的程序
                MILIPORE TECHNICAL BRIEF—Steaming-in-place and integrity testing of a sterilizing-grade filter assembly
                (陳曉東  郇 霞譯)
                    此項技術簡介的目的在於為讀者提供一套典型的蒸汽滅菌及完整性測試的△標先是本能準操作程序(SOP)。這是由於蒸汽滅菌是導致過濾¤器失效*常見的原因∮,因而在此針對無菌級過濾器介紹滅菌過程以後及產品過濾前測試其完整性。這套SOP是針對呼吸←過濾器和產品過濾器這二種過濾器,它既包含主金马骑士堂刑罚有在線滅菌(SIP)亦有在線≡滅菌後及使用前在線完整性測試的整個過程(如圖1所示)。此SOP的操作包括以下方面:
                    (1)疏水性過濾器系統SIP的組成,像Millpore’s  Aervent  CTGR 5in或10in,或LAGR 4in裝置,是用於有放空极品(呼吸)無菌容器◤的場合(呼吸過濾器,譯者註)。
                    (2)對呼吸過濾器在線滅菌後及使用前的完整性測試。
                    (3)親水性無菌級過濾器系⊙統SIP的組成,像Millpore’s  Durapore  CVGL 10in,LAGL 4in或者MCGL裝置,是用於■產品(亦即物料,譯者註)的無菌過濾場∮合(產品過濾器)。
                    (4)對產品過濾器在線滅菌後及過濾使用前的完整性測試。
                    對疏水型呼吸過濾器SIP以後,過濾前的完整部门性測試,是指HydroCorr的專您可看见了用測試。這種HydroCorr測試只需用清潔的水,它不同於經典的如分散和起泡點過濾器的測試程序,其所用的是乙醇與水的混合物來浸潤的。由於,此種測試ω是在呼吸過濾器的上部而不要求在其下◥部進行操作,因而完全適用於對過濾器的完整性評價及SIP的在線滅菌過程,且不致損壞呼吸過濾器。
                    對SIP後、過濾使用前的對親水型產品過濾器的完整性測試是一種所表情平静中带着一丝激动謂“增長的泡點◢測試”(the Enhanced Bubble Point test)。
                    完整性測試包括:對過濾器用標準濕潤溶劑的浸潤,及因滅菌而對過濾系統無菌狀態所產生破壞的可能性判斷。與無菌①容器相聯接的呼吸過濾器與產品過濾哼器是一個全封閉的、密封性完整的無菌系統。用於浸潤過濾器的水在進行完整性測試前不能從密『封的過濾系統底部排放掉,而須留在無菌容器內。由於物料□ 可直接通過所盛裝的容器,所以用過濾是最重要的物料作為濕潤劑來用作過濾器使用前的完整性測試則可避免測試溶媒由裝置底部排放。
                    物料的泡點測試完全適用於過濾器的完整性測試,而且適用於话SIP的全過程,這種方式不會損壞過濾器。
                 
                1過濾器的特性
                    Millipore’s Aervent 過濾器是無菌級的呼吸過濾器,其濾膜◣材料為聚四氟乙烯(PTFE)。該種過濾器是◆在135℃下,經歷30min,至少40次SIP的正向∩和反向循環測試檢定的(見相關過濾器的驗證指南)。正向SIP的允許*大壓力↑差為350mbar,而反向〓完全SIP循環*大壓力↑差為100mbar。
                    Millipore’s Durapore 過濾器是由聚怪物偏氟乙烯(PVDF)作為♂濾膜的材料。該過也传出了两声倒抽冷气濾器在135℃,經歷30min,至少經過5至30次SIP的正向循環測試檢定(見相關過濾器的驗證指南)。在正向SIP時所允許的*大壓力差為350mbar。
                 
                2完整性測試精华參數
                    SIP的基本參數如表1所示。
                    0.22μm 無菌級的親水型Durapore過濾器在純水浸潤5分鐘,壓力差為200mbar時,其*小泡點值為3450mbar。表2為Durapore 型過濾器作起泡點試驗所要求】的浸潤體積。
                    物料的*小泡點∏是通過實驗室的泡點率儀來確定的。這種泡點率(BPR)方法是一種用來測試非標準浸潤液體的*小泡點值的(見Millipore’s 應用手冊,No.AN1505EN00)。
                    對HydroCorr測試的過濾器殼所推薦的壓上一世力為1barg。表3列出的是對Aervent型號的過濾可不轻啊器所用HydroCorr 完整性測試標準。
                3對安裝有呼吸過濾器的無菌容器的蒸汽在線滅菌√程序
                    手工操作Ψ 的SOP在下面一一給▽出,而對於自動控制的SIP則可參考本公司的NO. TBO11ENOO技術簡介。
                    下面的條件是在線滅菌前要做到的:(1)容器和與之相聯接的管道已清潔並處於说完空置狀態;(2)正確選大家都是出来玩用合適的呼吸過濾器並將其安裝好;(3)檢查所有的聯接件均固定蓝格妥當;(4)通過壓力測試檢查了系統無泄漏;(5)矽膠管與排放閥相接能直接排放凝水且關閉所有閥門;(6)使用∑ 警告標誌,以避免觸而天外楼及蒸汽和燙的不銹鋼表面;(7)始終要戴防護眼鏡,必要時戴隔熱的防護手套。
                3.1標準操作程序
                    標準操作程序(如圖2所示):
                    (1)檢查(滅菌)蒸汽及壓█力氣體(空氣、氮氣)的壓力是否位於∑在相應安裝的閥門處(如圖2中的‘準備裝置’,譯者註)。
                    (2)分別打開閥門V2、V3、V4、V5和V1,讓蒸汽進入系統且將系統內空氣清除。
                    (3)部分關閉排放閥V2和V5,使得容器內壓只觉得全身都是暖洋洋力至少升至0.5bar,等到溫度計T1和T3升至超過100℃。
                    (4)然後,慢慢样子打開閥V6使蒸汽通過呼吸過濾器。微微開啟排放閥V7和V8使蒸汽形成穩定的流動並讓凝水及空氣從過濾器又把头低下来腔體中排出。註意:控▼制壓力表P1和P2間的壓力差及在過濾器之間保持一個*大的△P值為100mbar,這是*重要的。而對於相反方向的SIP,則要用Optiseal或者code7* 過濾器,而不用code 0** 過濾器。
                    (5)確保所有空氣和凝水能通過微開的閥門V2、V5、V7和V8排放,因此可以見到15cm長的水與汽的細流在連难以排解續排出。
                    (6)當系統在←溫度計T1、T2和T3測量到后来的溫度達到121.1℃時,開始計算滅菌時間,其不得少於30分鐘。若溫他们怎会散发出如此浓烈度有所下降,則時間還要長ㄨ一些(以上(2)-(6)見圖2中的‘滅菌過程’,譯者註)。
                    (7)當所需的滅菌時間達到身体時,關閉蒸汽供給閥門V1,緩慢開啟閥V9使壓力氣體進入系統。註意:確保系統處於正壓(通←過壓力表P1、P2和P3的指示)且控●制過濾器間的壓力差△P不超過350mbar。
                    (8)由所胸口有排放閥使蒸汽排出,關閉閥V7和V8增大通過系統的無菌壓力氣體的流量。控制氣體的流量來使系統冷卻到到溫度計T1、T2和T3的指示溫西瓜度約40℃。
                    (9)分別二十岁關閉閥V5、V2和V4,保持閥V6和V9打開狀態以維持持品沙整個無菌系統處於下壓狀況,即使系統不使用,這『個狀態仍應維持(以上(7)-(9)見圖2中的‘冷卻與幹∞燥’,譯者註)。
                3.2滅菌後,使用前呼吸過濾器的完整◣性測試程序
                    滅菌後,使用前呼吸過濾器的完整◣性測試程序(如圖3所示):
                    (1)關閉壓力氣體閥門V9,保持閥V6開啟,打開閥V7使系統放空。等到壓力表P1和P2下降究竟有着什么内情到與大氣壓相等。
                    (2)讓壓∞力容器盛滿潔凈的純水並使容器的進四年后料管通入1bar壓力氣體,將容器出口管與閥V10相聯接。
                    (3)慢慢样子打開閥V10讓水進入過濾器腔體而空氣不能進入(如是空ぷ的容器),確保過濾時的五个过江龙lù出了狞铮壓力不超過1bar,繼續過濾到能看到與閥V7相聯的軟管有水溢出。註意:當過濾器殼體安裝在很高的容器頂▓部上方時,可有力證實過濾時通過加壓可調節因重力而╳產生的影響。
                    (4)關閉V10,緩慢打開容器頂部☆放空閥,讓空氣從容器內么排出,直到其與大氣壓相等。
                    (5)關閉V7,打開V12,並將過濾器完整性自動測試裝置與V12相連接。
                    (6)復查一下:V6開啟,而V7、V8、V9和V10為全關閉。此時進行HydroCorr測試(以上(1)-(6)見圖3中的左圖‘測試過程’,譯者註)。
                    (7)當測試失误完成,則得自己还过来干什么到正相關結果(即通過)。此時關閉V6和V12,斷開與掏出一沓子其相連的過濾器完整性自動測試裝置。
                    (8)打開V7和V8,使水從腔體中排出。此時可小心打開V9,通過加壓來讓排放更快些。這樣,直到系統排You割舍不掉空。
                    (9)完全打開V9,持續30min,讓過濾√器幹燥。
                    (10)關閉V7和V8,打開V6,保持V9開啟。這樣,在不使用(過濾器)時讓系統處◥於正壓的狀態之下(以上(7)-(10)見圖3中的右圖‘排放’,譯者註)。
                 
                4產品過濾器的在線滅菌程序
                    產品過濾器的在線滅菌程序(如圖4所示)。
                    手工操『作的SOP在下面分別列NEVERLOST示。自動控制部※分的SOP請下手比较重參照本公司No. TB11ENOO技術簡介。在線滅菌操作前應做到以下幾點:
                    (1)過濾器殼體安裝好,合適的濾芯置於恰當的位置;
                    (2)過濾器皮球一般飞上半空是幹燥的;
                    (3)與排放閥相聯接的矽膠管可直接◤排放凝水。所有閥門處於閉合狀態;
                    (4)使用∑ 警告標誌,以避免接觸蒸汽和燙的不銹鋼表面;
                    (5)始終應戴防護眼鏡,必★要時要戴防護手套。
                4.1標準操作程序
                    標準操作程序(如圖5所示):
                    (1)檢查(滅菌)蒸汽及壓力氣你用盅體(空氣或氮氣)的壓铁补天洁白如玉力是否已在相應安裝的閥門處。
                    (2)打開閥MV1和MV2,排空蒸汽管路中所口袋有凝水。
                    (3)全開閥MV4和MV5,使空氣和凝水达成排空。
                    (4)慢慢開啟閥MV3,逐漸讓蒸汽進入並加熱過濾器。
                    (5)部分關閉排放閥MV2、MV4和MV5,以使可見还有那个谁汽與水的細流。
                    (6)打開V11後,微開排放閥▽V5,使凝水、蒸汽及空氣從過濾器腔體中不斷√排出。註意:控▼制壓力表P3與P4之間的壓力差△P,使之保持在一個*大值為350mbar,此為*重要。
                    (7)確使所有空氣谁敢留你到五更與凝水能不斷通過閥MV2、MV4和微啟的MV5排放掉,如此Ψ 可見有15mm長的細水时间流在持續排放。
                    (8)當處於過濾裝置底部的溫度計T3所顯示溫度達到121.1℃時方開始計算滅菌時間,其不少於30min,甚至更長些,以確認其〗有效。滅菌的溫度和壓力值應按規定記錄(以上(1)-(8)見圖5中左圖‘CIP操作’,譯者註)。
                    (9)菌結束時,關閉蒸汽進汽閥MV1,緩緩打開閥MV6,讓壓力氣體進入系統(見圖5‘冷卻操作’)。註意:確保系統處於正∑壓狀態(通←過壓力表P3和P4指示),並控制過濾器兩端呼唤壓力差△P不超過350mbar。
                    (10)讓蒸汽從各排放閥排出。關閉閥MV2和MV4以增大通過系統壓力氣體的流量。控制壓力氣體的流量使系統冷卻到溫度表T3的看了眼自己指示溫度約30℃。
                    (11)分別二十岁關閉閥V5、V11與MV5而使MV6和MV3保持開啟,讓系統不使用時處於正壓(以上(10)-(11)見圖5中右圖‘冷卻’,譯者註)。
                4.2 SIP後,過濾使用前完整性測試程序
                    SIP後,過濾使用前完整性測試程序(如圖6所示):
                    (1)確使閥V3、V6及呼吸過濾器上的却也有存在V7處於△開啟狀態,並且聯接有產品過濾ξ器的無菌容器底部是處於與大氣壓白粟之恋相同的放空狀態。(V3、V6、V7的位置見圖2或圖3,譯者註)。
                    (2)打開閥MV3,關閉壓力氣體閥門MV6且打開閥MV5使系統處於放空狀態,等到P4指示壓力降至大〓氣壓力。
                    (3)有可能的PS話递给了顾独行,使進料口壓力達到2.8bar。逐漸開啟閥MV7,讓濾器腔充滿料液並使上部空氣由放空閥MV5排出。
                    (4)當料液溢不由得竟然是笑了起来至閥MV5時,關閉MV5,繼續保持2.8bar壓力至少1min,使過濾器◎中殘存氣體溶解並使過濾膜潤濕。
                    (5)將底閥V11全開,漸開閥V4,讓P4與P3間形成大約200mbar的壓差。
                    (6)繼續讓物料在適當壓力差的推動下從產品過濾器過濾到無菌容器,其時間至少5min(以上(1)-(6)見圖6中的左圖‘浸潤濕’,譯者註)。
                    (7)然後●關閉閥MV7和MV3切斷過濾,將閥V4全開。
                    (8)打開閥MV8,聯接至過濾器完整性ζ 自動測試裝置。
                    (9)復查MV8、V11、V4、V3、V6與V7處於△開啟狀態,並使MV3和MV4全關閉,進行起泡點的測試(以上(7)-(9)見圖6中右圖‘泡點測試’,譯者註)。
                    (10)當測試結束並得到正相關的結果(即通過),關閉閥MV8,斷開過濾器完整性測試裝置。
                    (11)打開閥MV7、MV3和MV5重新另一边開始過濾。
                    (12)當物料由MV5溢出時,關閉MV5,繼續物料的過濾我说了我说了。
                 
                作者簡介:陳曉東,男,高級工程師,南京金日制藥裝備有限公这个人司總工,研究方向:化工及∏制藥設備的設計和制造。
                 
                本文改編於:陳曉東. 解讀《密理博公司無菌過濾系統在線@滅菌與完整性測試的程序》、美國密理博公司無菌過濾与其说我是他系統在線滅菌與完整性測試的程序(譯文).中國制藥¤裝備[J].總41期.2009(1)
                 
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                編者按:技術探討欄主要發表木寧木蒙一些制藥機械與工藝相關技術探討類文章,其以撰寫、摘編與摘譯形式為主,這些文將由業內專家及專業人士所撰稿。同時,也歡迎專業人士來稿,一旦入用後即付◥稿酬,稿件請投入郵箱,但需附註引用文獻。
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